Вчені відкривають безліч способів, якими мікроорганізми, що розділяють наше тіло, можуть впливати на наше здоров'я. Схоже, що людський мікробіом може бути ключем до лікування всіх видів хвороб, але як ми можемо змусити ці крихітні істоти співпрацювати з нами?
Нам усім казали, що наша ДНК-це те, що робить нас такими, якими ми є. Але багато хто не розуміє, що ця ДНК походить не тільки з наших власних людських клітин. Він також походить від мільйонів мікробів, які живуть на нашій шкірі, всередині нашого кишечника і майже скрізь в людському тілі. Їх гени перевершують наші в 150 разів.
Деякі вчені називають їх нашим "другим геномом", а деякі навіть вважають їх ще одним нашим органом. Термін мікробіом був придуманий Нобелівським лауреатом Джошуа Ледербергом. Він описав його як " екологічне співтовариство комменсальних, симбіотичних і патогенних мікроорганізмів, які буквально поділяють простір нашого тіла і практично ігноруються як детермінанти здоров'я і хвороб.”
Проте в останнє десятиліття вчені все більше усвідомлюють потенціал людського мікробіома. "Завдяки дослідженням стало очевидно, що мікробіота, яку несуть люди, має значний вплив на здоров'я людини", - сказала мені Лі Джонс, засновник і генеральний директор компанії Rebiotix. Її компанія, нещодавно придбана шведською фірмою "Феррінг Фармасьютікалз", є однією з багатьох, які прагнуть використовувати наших крихітних супутників життя для лікування хвороб.
Потенціал здається безмежним. Людський мікробіом був пов'язаний з усіма видами захворювань, починаючи від запальних захворювань кишечника до діабету, розсіяного склерозу, аутизму, раку та СНІДу. Це призвело до вибуху в дослідженнях мікробіома. "Технології, які дозволяють нам аналізувати цей вплив, покращилися з експоненціальною швидкістю, що робить відкриття набагато простішим, ніж навіть п'ять років тому", - сказав Джонс.
Однак розуміння складності мікробіома все ще залишається великою проблемою. Його склад унікальний для кожної людини і змінюється протягом усього життя, як і наше навколишнє середовище. На людську мікробіоту можуть впливати всілякі фактори, починаючи від дієти-наприклад, вегани і вегетаріанці мають особливий мікробіом кишечника - до фізичних вправ, віку, місця розташування і багато чого іншого, про що ми все ще можемо не знати.
Мікробіом також відрізняється в кожній частині тіла. Зокрема, мікробіом кишечника-це той, який досліджується найбільше, сподіваючись розкрити величезний потенціал, що ховається за складними взаємодіями між мікробами і їх господарем.
Де мікробіом матиме найбільший вплив?
Тільки в 2018 році було проведено понад 2400 клінічних випробувань методів лікування, заснованих на науці про мікробіомі. Це число швидко зростає, так як в порівнянні з попереднім роком їх було всього 1600, згідно зі звітом компанії Seventure Partners, французького венчурного інвестора з фондом, призначеним виключно для мікробіомних компаній.
У міру того як дослідження мікробіома зростали, все більше і більше станів здоров'я були пов'язані з незбалансованим мікробним складом — чимось відомим як дисбактеріоз.
"Все почалося з шлунково-кишкових показань і метаболічних показань", - сказала мені Ізабель де крему, генеральний директор компанії Seventure. "Потім ми побачили інновації, що застосовуються в області аутоімунних та імунних захворювань. Потім з'явився догляд за шкірою, і зовсім недавно вісь кишечник-мозок і онкологія набирають обертів.”
Хоча мікробіом може бути руйнівним у всіх цих областях, де крему вважає, що з точки зору ринку онкологія має найбільший потенціал.
Відомо, що деякі мікроорганізми роблять ліки від раку неефективними, в той час як інші фактично необхідні, щоб змусити ці ліки працювати. Це означає, що наявність правильного мікробіома може значно вплинути на шанси людини вижити після раку.
"Кишковий мікробіом став важливою мішенню в терапії раку для відновлення мікробіома після жорстких режимів хіміотерапії та лікування антибіотиками, щоб поліпшити виживання пацієнтів. Ми також бачимо все більшу кореляцію між мікробіомом і ефективністю імунотерапії, а останнім часом і в клітинній терапії", - сказав Ерве Аффагар, генеральний директор MaaT Pharma. Ця Паризька компанія прагне підвищити шанси пацієнтів з лейкемією, відновлюючи здоровий мікробіом після того, як він був порушений хіміотерапією та антибіотиками.
Як ми націлюємося на мікробіом?
Деякі з перших спроб лікування мікробіома можна простежити ще в Китаї тисячі років тому, коли лікарі лікували діарею так званим жовтим супом-в основному висушеним калом здорової людини. Сьогодні ця практика відома як трансплантація фекальної мікробіоти (FMT) і доставляється в більш приємній формі заморожених капсул. MaaT Pharma випробував цей метод, щоб допомогти пацієнтам відновитись від лейкемії, тоді як Rebiotix використовує його для боротьби з інфекціями C. difficile та виразковим колітом.
Інші зосереджені на виявленні специфічного штаму бактерій або групи штамів, які доставляються живими в кишечник пацієнта. У Великобританії молода компанія під назвою Microbiotica бореться з інфекціями Clostridium difficile, а також з IBD та раком, передаючи пацієнту непатогенні штами C. difficile. Фірма мала намір конкурувати з такими американськими компаніями, як seres Therapeutics і Vedanta, які співпрацюють з Janssen для лікування IBD через мікробіом.
Деякі скептично ставляться до потенційного споживання живих бактерій, стверджуючи, що їм доведеться конкурувати з тими, хто живе там вже багато років, тому вони швидко вимиваються і фактично не впливають на наше здоров'я. "Якщо ви подивитеся на більш ніж 50-річні клінічні дослідження пробіотиків, то не побачите жодної демонстрації клінічної ефективності живих бактерій", - прямо сказав мені П'єр Белішар, генеральний директор Enterome.
Компанія Enterome, що базується в Парижі, розробляє препарати, які спеціально націлені на бактерії, що викликають хвороби, залишаючи при цьому іншу частину мікробіома кишечника недоторканою. Найбільш просунута програма компанії тестується на хворобу Крона, в той час як інші програми вивчають виразковий коліт, IBD та рак. Інші компанії, які дотримуються аналогічного підходу, - це Second Genome і C3J Therapeutics в США і Infant Bacterial Therapeutics в Швеції.
Інший спосіб впливу на мікробіом-це використання вірусів, які називаються бактеріофагами, які еволюціонували протягом мільйонів років, щоб тільки заразити і вбити дуже специфічні штами бактерій. Цей підхід використовується EpiBiome в США і BiomX в Ізраїлі, але французький стартап Eligo Bioscience робить цей крок ще далі. Компанія використовує віруси для доставки інструменту редагування генів CRISPR / Cas9 в бактерії. Потрапивши всередину, CRISPR вбиває бактерії, розрізаючи їх ДНК, але тільки тоді, коли в мікроорганізмі присутня певна послідовність ДНК. Таким чином, навіть в межах одного і того ж штаму бактерій усуваються тільки ті, які несуть ген, що викликає захворювання.
У Данії компанія Snipr Biome також використовує редагування генів CRISPR для вибіркового знищення проблемних бактерій, не пошкоджуючи решту мікробіома.
Нарешті, деякі компанії розробляють бактерії, щоб стати лікарськими заводами безпосередньо в кишечнику людини. Серед них-Blue Turtle Bio і Synlogic в США, а також Anaero Pharma в Японії.
З огляду на складність мікробіома, наявність такого широкого спектру підходів до його лікування може бути перевагою. “При деяких хворобах деякі способи лікування краще, - сказав Де крему. "Наприклад, трансплантація фекальної мікробіоти-це дуже низько висячий плід для багатьох захворювань, пов'язаних з раком. Живі бактерії добре підходять для лікування харчової алергії та деяких імунних та хронічних захворювань.”
Боротьба з викликами
"Знаючи зв'язок між дисбактеріозом кишечника і метаболічними захворюваннями, потенціал, звичайно, величезний. Але для того, щоб повністю використати цей потенціал, йому потрібно набагато більше науки, і нової науки, заснованої на нових методах", - говорить Мюріель Казобіель, CMO з Valbiotis. Один з препаратів, що випускаються цією французькою компанією, націлений на дисбактеріоз кишечника, викликаний дієтою з високим вмістом жирів, щоб запобігти ожирінню.
Одна з найбільших проблем в дослідженні мікробіома-це визначення того, чи дійсно зміна мікробіоти відповідально за певний стан, або ж це просто "побічний ефект".- Складність мікробіома і той факт, що у кожної людини є свій власний мікробіом, надзвичайно ускладнює визначення причинно-наслідкових зв'язків.
"В даний час незрозуміло, чи є зміни, що спостерігаються в мікробіомі у пацієнтів з різними захворюваннями, причиною захворювання або результатом патологічного процесу. Це ускладнює розуміння того, як підходити до розробки продукту", - сказав Джонс.
Ще однією проблемою є переведення результатів лабораторних досліджень в клінічні випробування. Як зазначив де крему, вдосконалення моделей тварин стане важливим кроком у цій галузі.
"У найближчій перспективі, коли ця область дозріває на більш пізніх стадіях клінічного розвитку, може виникнути проблема навігації регуляторними процесами, пов'язаними з різними продуктами на основі мікробіома", - додав Аффагард. Його компанія, MaaT Pharma, є частиною групи, яка прагне реформувати європейські правила, щоб зробити схвалення мікробіомної терапії більш легким для навігації.
Що чекає нас на горизонті досліджень мікробіома?
Оскільки дослідники працюють над розкриттям численних зв'язків між мікробіомом та здоров'ям людини, ми наближаємося до того, щоб побачити перші мікробіомні методи лікування на ринку. Ребіотікс розробляє терапію для інфекцій C. difficile, яка, за словами Джонса “ " має потенціал стати першим продуктом мікробіома людини, схваленим в будь-якій точці світу.”
De Cremoux вважає, що 2019 рік стане переломним моментом для досліджень мікробіома. Вона очікує, що дані II і III фаз клінічних випробувань, які, нарешті, дають результати, що показують, чи є мікробіом процедури працюють у людини.
У фінансовому відношенні ця область також швидко розвивається. В останні кілька років багато великих компаній у фармацевтичній промисловості, такі як Merck, Takeda, Pfizer і Bristol-Myers Squibb, уклали щедрі партнерські угоди з мікробіологічними компаніями. Навіть Microsoft вирішила увійти в це поле. Lonza, фармацевтичний постачальник, побачив цю можливість і запустив першу компанію, яка запропонувала повний ланцюжок поставок для виробництва живих бактеріальних препаратів.
У 2018 році ми стали свідками першого придбання мікробіологічної компанії Rebiotix. У 2019 році де крему очікує виходу цих компаній на публічний ринок і, можливо, нових придбань. Це також має стимулювати приватних інвесторів до участі в цій діяльності.
"Досягнення в області алгоритмів машинного навчання, які можуть бути застосовані до великих наборів даних... дозволять ефективно знаходити кореляції в складній інтерактивній мережі між господарем і його мікробіомом", - сказав Аффагард.
З новими досягненнями в області машинного навчання і діагностичних методів дослідження мікробіома будуть продовжувати рости і ставати все більш точними. "Вивчення мікробіоти відкриває шлях до абсолютно нової персоналізованої медицини. Це могло б дозволити нам запропонувати найбільш адаптований варіант для кожної умови", - сказав Казоб'єль.
Як і в будь-якій іншій області на її ранніх стадіях, безсумнівно, буде багато злетів і падінь в дослідженнях мікробіома. Оскільки дослідники розробляють обмеження, здається очевидним, що мікробіом, безумовно, принесе дуже цікаві рішення для багатьох медичних проблем.
"Ми раді дізнатися більше про вплив мікробіома на наше повсякденне життя, а також про те, як цей мікробіом може бути розширений або змінений для потенційного поліпшення здоров'я. Ми з нетерпінням очікуємо знайти зв'язок між мікробіомом та надзвичайно складними показниками, такими як ожиріння, рак, діабет та безпліддя", - сказав Джонс. - Цей потенціал обмежений тільки уявою промисловості та медицини.”