Ученые открывают множество способов, которыми микроорганизмы, разделяющие наше тело, могут влиять на наше здоровье. Похоже, что человеческий микробиом может быть ключом к лечению всех видов болезней, но как мы можем заставить эти крошечные существа сотрудничать с нами?
Нам всем говорили, что наша ДНК-это то, что делает нас такими, какие мы есть. Но многие не понимают, что эта ДНК происходит не только из наших собственных человеческих клеток. Он также происходит от миллионов микробов, которые живут на нашей коже, внутри нашего кишечника и почти везде в человеческом теле. Их гены превосходят наши в 150 раз.
Некоторые ученые называют их нашим "вторым геномом", а некоторые даже считают их еще одним нашим органом. Термин микробиом был придуман Нобелевским лауреатом Джошуа Ледербергом. Он описал его как " экологическое сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, которые буквально разделяют пространство нашего тела и практически игнорируются как детерминанты здоровья и болезней.”
Однако в последнее десятилетие ученые все больше осознают потенциал человеческого микробиома. ” Благодаря исследованиям стало очевидно, что микробиота, которую несут люди, оказывает значительное влияние на здоровье человека", - сказала мне Ли Джонс, основатель и генеральный директор компании Rebiotix. Ее компания, недавно приобретенная шведской фирмой "Ферринг Фармасьютикалз", является одной из многих, которые стремятся использовать наших крошечных спутников жизни для лечения болезней.
Потенциал кажется безграничным. Человеческий микробиом был связан со всеми видами заболеваний, начиная от воспалительных заболеваний кишечника до диабета, рассеянного склероза, аутизма, рака и СПИДа. Это привело к взрыву в исследованиях микробиома. "Технологии, которые позволяют нам анализировать это воздействие, улучшились с экспоненциальной скоростью, что делает открытие намного проще, чем даже пять лет назад”, - сказал Джонс.
Однако понимание сложности микробиома по-прежнему остается большой проблемой. Его состав уникален для каждого человека и меняется в течение всей жизни, как и наша окружающая среда. На человеческую микробиоту могут влиять всевозможные факторы, начиная от диеты — например, веганы и вегетарианцы имеют особый микробиом кишечника — до физических упражнений, возраста, местоположения и многого другого, о чем мы все еще можем не знать.
Микробиом также отличается в каждой части тела. В частности, микробиом кишечника-это тот, который исследуется больше всего, надеясь раскрыть огромный потенциал, скрывающийся за сложными взаимодействиями между микробами и их хозяином.
Где микробиом будет иметь наибольшее влияние?
Только в 2018 году было проведено более 2400 клинических испытаний методов лечения, основанных на науке о микробиоме. Это число быстро растет, так как по сравнению с предыдущим годом их было всего 1600, согласно отчету компании Seventure Partners, французского венчурного инвестора с фондом, предназначенным исключительно для микробиомных компаний.
По мере того как исследования микробиома росли, все больше и больше состояний здоровья были связаны с несбалансированным микробным составом — чем-то известным как дисбактериоз.
“Все началось с желудочно-кишечных показаний и метаболических показаний", - сказала мне Изабель де крему, генеральный директор компании Seventure. "Затем мы увидели инновации, применяемые в области аутоиммунных и иммунных заболеваний. Затем появился уход за кожей, и совсем недавно ось кишечник-мозг и онкология набирают обороты.”
Хотя микробиом может быть разрушительным во всех этих областях, де крему считает, что с точки зрения рынка онкология имеет самый большой потенциал.
Известно, что некоторые микроорганизмы делают лекарства от рака неэффективными, в то время как другие фактически необходимы, чтобы заставить эти лекарства работать. Это означает, что наличие правильного микробиома может значительно повлиять на шансы человека выжить после рака.
"Кишечный микробиом стал важной мишенью в терапии рака для восстановления микробиома после жестких режимов химиотерапии и лечения антибиотиками, чтобы улучшить выживаемость пациентов. Мы также видим все большую корреляцию между микробиомом и эффективностью иммунотерапии, а в последнее время и в клеточной терапии”, - сказал Эрве Аффагар, генеральный директор MaaT Pharma. Эта парижская компания стремится повысить шансы пациентов с лейкемией, восстанавливая здоровый микробиом после того, как он был нарушен химиотерапией и антибиотиками.
Как мы нацеливаемся на микробиом?
Некоторые из первых попыток лечения микробиома можно проследить еще в Китае тысячи лет назад, когда врачи лечили диарею так называемым желтым супом-в основном высушенным калом здорового человека. Сегодня эта практика известна как трансплантация фекальной микробиоты (FMT) и доставляется в более приятной форме замороженных капсул. MaaT Pharma испытала этот метод, чтобы помочь пациентам выздороветь от лейкемии, в то время как Rebiotix использует его для борьбы с инфекциями C. difficile и язвенным колитом.
Другие сосредоточены на выявлении специфического штамма бактерий или группы штаммов, которые доставляются живыми в кишечник пациента. В Великобритании молодая компания под названием Microbiotica борется с инфекциями Clostridium difficile, а также с ВЗК и раком, передавая пациенту непатогенные штаммы C. difficile. Фирма намеревалась соперничать с такими американскими компаниями, как Seres Therapeutics и Vedanta, которые сотрудничают с Janssen для лечения ВЗК через микробиом.
Некоторые скептически относятся к потенциальному потреблению живых бактерий, утверждая, что им придется конкурировать с теми, кто живет там уже много лет, поэтому они быстро вымываются и фактически не влияют на наше здоровье. “Если вы оглянетесь назад на более чем 50-летние клинические исследования пробиотиков, то не увидите никакой демонстрации клинической эффективности живых бактерий”, - прямо сказал мне Пьер Белишар, генеральный директор Enterome.
Компания Enterome, базирующаяся в Париже, разрабатывает препараты, которые специально нацелены на бактерии, вызывающие болезни, оставляя при этом остальную часть микробиома кишечника нетронутой. Самая продвинутая программа компании тестируется на болезни Крона, в то время как другие программы изучают язвенный колит, ВЗК и рак. Другие компании, придерживающиеся аналогичного подхода, - это Second Genome и C3j Therapeutics в США и Infant Bacterial Therapeutics в Швеции.
Другой способ воздействия на микробиом - это использование вирусов, называемых бактериофагами, которые эволюционировали в течение миллионов лет, чтобы только заразить и убить очень специфические штаммы бактерий. Этот подход используется EpiBiome в США и BiomX в Израиле, но французский стартап Eligo Bioscience делает этот шаг еще дальше. Компания использует вирусы для доставки инструмента редактирования генов CRISPR / Cas9 в бактерии. Попав внутрь, CRISPR убивает бактерии, разрезая их ДНК, но только тогда, когда в микроорганизме присутствует определенная последовательность ДНК. Таким образом, даже в пределах одного и того же штамма бактерий устраняются только те, которые несут ген, вызывающий заболевание.
В Дании компания SNIPR Biome также использует редактирование генов CRISPR для избирательного уничтожения проблемных бактерий, не повреждая остальную часть микробиома.
Наконец, некоторые компании проектируют бактерии, чтобы стать фабриками лекарств непосредственно в кишечнике человека. Среди них-Blue Turtle Bio и Synlogic в США, а также Anaero Pharma в Японии.
Учитывая сложность микробиома, наличие такого широкого спектра подходов к его лечению может быть преимуществом. “При некоторых болезнях некоторые способы лечения лучше, - сказал де крему. "Например, трансплантация фекальной микробиоты-это очень низко висящий плод для многих заболеваний, связанных с раком. Живые бактерии хорошо подходят для лечения пищевой аллергии и некоторых иммунных и хронических заболеваний.”
Борьба с вызовами
"Зная связь между дисбактериозом кишечника и метаболическими заболеваниями, потенциал, конечно, огромен. Но для того, чтобы полностью использовать этот потенциал, ему нужно гораздо больше науки, и новой науки, основанной на новых методах”, - говорит Мюриэль Казобиель, CMO из Valbiotis. Один из препаратов, выпускаемых этой французской компанией, нацелен на дисбактериоз кишечника, вызванный диетой с высоким содержанием жиров, чтобы предотвратить ожирение.
Одна из самых больших проблем в исследовании микробиома-это определение того, действительно ли изменение микробиоты ответственно за определенное состояние, или же это просто "побочный эффект".- Сложность микробиома и тот факт, что у каждого человека есть свой собственный микробиом, чрезвычайно затрудняет определение причинно-следственных связей.
“В настоящее время неясно, являются ли изменения, наблюдаемые в микробиоме у пациентов с различными заболеваниями, причиной заболевания или результатом патологического процесса. Это затрудняет понимание того, как подходить к разработке продукта", - сказал Джонс.
Еще одной проблемой является перевод результатов лабораторных исследований в клинические испытания. Как отметил де крему, совершенствование моделей животных станет важным шагом в этой области.
” В ближайшей перспективе, по мере того как эта область созревает на более поздних стадиях клинического развития, может возникнуть проблема навигации по регуляторным процессам, связанным с различными продуктами на основе микробиома",-добавил Аффагард. Его компания, MaaT Pharma, является частью группы, стремящейся реформировать европейские правила, чтобы сделать одобрение микробиомной терапии более легким для навигации.
Что ждет нас на горизонте исследований микробиома?
По мере того как исследователи работают над раскрытием многочисленных связей между микробиомом и здоровьем человека, мы приближаемся к тому, чтобы увидеть первые микробиомные методы лечения на рынке. Ребиотикс разрабатывает терапию для инфекций C. difficile, которая, по словам Джонса “ " имеет потенциал стать первым продуктом микробиома человека, одобренным в любой точке мира.”
De Cremoux считает, что 2019 год станет переломным моментом для исследований микробиома. Она ожидает, что данные II и III фаз клинических испытаний, которые, наконец, дают результаты, показывающие, является ли микробиом процедуры работают у человека.
В финансовом отношении эта область также быстро развивается. В последние несколько лет многие крупные компании в фармацевтической промышленности, такие как Merck, Takeda, Pfizer и Bristol-Myers Squibb, заключили щедрые партнерские соглашения с микробиологическими компаниями. Даже Microsoft решила войти в это поле. Lonza, фармацевтический поставщик, увидел эту возможность и запустил первую компанию, которая предложила полную цепочку поставок для производства живых бактериальных препаратов.
В 2018 году мы стали свидетелями первого приобретения микробиологической компании Rebiotix. В 2019 году де крему ожидает выхода этих компаний на публичный рынок и, возможно, новых приобретений. Это также должно стимулировать частных инвесторов к участию в этой деятельности.
"Достижения в области алгоритмов машинного обучения, которые могут быть применены к большим наборам данных... позволят эффективно находить корреляции в сложной интерактивной сети между хозяином и его микробиомом", - сказал Аффагард.
С новыми достижениями в области машинного обучения и диагностических методов исследования микробиома будут продолжать расти и становиться все более точными. "Изучение микробиоты открывает путь к совершенно новой персонализированной медицине. Это могло бы позволить нам предложить наиболее адаптированный вариант для каждого условия", - сказал Казобьель.
Как и в любой другой области на ее ранних стадиях, несомненно, будет много взлетов и падений в исследованиях микробиома. По мере того как исследователи разрабатывают ограничения, кажется очевидным, что микробиом определенно принесет очень интересные решения для многих медицинских проблем.
“Мы рады узнать больше о влиянии микробиома на нашу повседневную жизнь, а также о том, как этот микробиом может быть расширен или изменен для потенциального улучшения здоровья. Мы с нетерпением ожидаем найти связь между микробиомом и чрезвычайно сложными показаниями, такими как ожирение, рак, диабет и бесплодие”, - сказал Джонс. - Этот потенциал ограничен только воображением промышленности и медицины.”